Digestión y Absorción de Carbohidratos.

La digestión es importante por contener a la amilasa salival o ptialina, enzima que hidroliza diversos tipos de polisacáridos. El pH de la saliva es cercano a la neutralidad, por lo que en el estómago esta enzima se inactiva totalmente, lo cual los carbohidratos no sufren modificaciones de importancia en este órgano. Es hasta el intestino donde los disacáridos y los polisacáridos deben ser hidrolizados en sus unidades monoméricas para poder atravesar la pared intestinal y tomar así el torrente sanguíneo para llegar a las células e ingresar al interior para ser utilizados en cualquiera de las funciones en que participan (energética, de reconocimiento, estructural o como precursor de otras moléculas). En el duodeno se vierte el jugo pancréatico que contiene entre otros muchos elementos, amilasa pancreática (Su pH óptimo es de 7.1 y rompe al azar los enlaces alfa,1-4 del almidón), diastasa o amilopsina, esta última muy parecida a la enzima salival. En la digestión de los carbohidratos intervienen diferentes enzimas que desempeñan cada una funciones diferentes y que por tanto, tienen especificidades diferentes. Para romper las ramificaciones se necesita a la amilo-1-6-glucosidasa.

La reacción de hidrólisis, consiste en el rompimiento de uniones covalentes por medio de una molécula de agua. La hidrólisis de un enlace glucosídico se lleva a cabo mediante la disociación de una molécula de agua. El hidrógeno del agua se une al oxígeno del extremo de una de las moléculas de azúcar; el OH se une al carbono libre del otro residuo de azúcar. El resultado de esta reacción, es la liberación de un monosacárido, dos si la molécula hidrolizada fue un disacárido o bien el polisacáridon-1, dependiendo de la molécula original.

Transportadores GLUT

Se han descrito por lo menos 12 proteínas transportadoras de glucosa:

GLUT.Los Gluts son una familia de proteínas con una secuencia determinada, codificada por diferentes genes. Todos los Gluts tienen una estructura en común de 12 zonas hidrófobas que permanecen en contacto con La membrana de la célula, mientras que las terminaciones amino en un extremo y carboxi en otro extremo son intracitoplasmáticas.

Glut 1: se ha encontrado en el cerebro y en los eritrocitos; actúa como una puerta en la cual la proteína une al azúcar en la superficie externa de la membrana y sufre un cambio conformacional que conduce al azúcar hacia el interior de la célula, donde se desune.

Glut 2 : ( Km para la glucosa 15 mM aproximadamente) es el transportador de glucosa en hígado, riñón, intestino y células Beta del páncreas.El glut 1 y glut 2 se han hallado en cerebros de fetos de 10 a 21 semanas (etapas tempranas del desarrollo) con lo que se sugiere que interviene en el desarrollo del SNCGlut 4: Es la isoforma dependiente de insulina, presente en el músculo y en las células adiposas. La insulina aumenta el número de transportadores en la membrana plasmática.Glut 5: Se encuentra en el intestino delgado en el lado arterial de la célula epitelial, y actúa conjuntamente con el cotransportador de la glucosa y el sodio en el lado luminal.Glut 1 y Glut 3: Están presentes en la membrana plasmáticas de casi todas las células ( eritrocitos y encéfalo); Glut 1, tiene una afinidad elevada para la glucosa.

GLUT 3 : a neuronas.SGLT 1: Es un sistema específico de transporte dependiente de Na + para la D-glucosa y la D-galactosa, realiza el cotransporte activo de estos azúcares junto con Na+ desde la superficie luminal de las células con borde en cepillo.

GLUT 7: Se expresa en células del RE de hepatocitos. Función: está encargado del proceso de gliconeogénesis hepática ( similar a GLUTS en el hígado).

Toxicidad por Fructosa

Una de las causas de las cuales existe la toxicidad es la de le la fructuosa no se puede convertir en glucosa. La administración de fructuosa produce un a elevación de fructosemia y una hipoglucemia grave. Al elevarse la concentración de intracelular hepática de fructosa 1 fosfato inhibe la producción del glucagon debido al bloqueo de la gluconeogenesis y de la glucogenolisis este daño esta dado generalmente por la toxicidad de la fructosa 1 fosfato y por las dificultades de producción de compuestos ricos en energía dentro de los hepatocitos

La mala digestión de la lactosa, frecuente entre la población adulta, es debida a la deficiencia de lactasa, enzima que se encuentra a nivel del intestino delgado.

Deficiencia de Lactasa

La deficiencia de lactasa puede deberse a una deficiencia genética, a un deterioro de la mucosa intestinal bien por la presencia de enfermedades locales o por la toma de medicamentos (laxantes, antibióticos), y a consecuencia del envejecimiento.La ingestión de lactosa por parte de personas intolerantes produce dolor abdominal, diarrea y flatulenciaLa lactasa fragmenta la lactosa en glucosa y galactosa, monosacáridos que son absorbidos a nivel del intestino delgado.Cuando se produce un déficit de lactasa, la lactosa ingerida, pasa sin fragmentarse hasta el intestino grueso, lugar donde es hidrolizada por la lactasa y beta-galactosidasa bacterianas. A este nivel los monosacáridos no son absorbidos, sino fermentados a ácidos grasos de cadena corta y a ácido láctico, produciendo irritación de la mucosa del colon y aumento de la motilidad del mismo. Además, la lactosa no hidrolizada disminuye, por efecto osmótico, la absorción de agua y electrolitos, causando una deposición líquida con emisión de gases. Por lo tanto, la ingestión de lactosa por parte de personas intolerantes produce dolor abdominal, diarrea y flatulencia

CARBOHIDRATOS

Los carbohidratos, también llamados hidratos de carbono, azúcares o glúcidos, están formados por C, H y O.
Carbohidratos son principalmente compuestos energéticos utilizados como combustible celular para realizar sus funciones. Los carbohidratos pueden también formar sustancias de reserva y almacenarse para cuando la célula los necesite, ya sea como almidón en los vegetales o como glucógeno en los animales. Los hidratos de carbono sirven como material combustible o energético inmediato, como donantes de energía para la termogénesis y para el rendimiento en el trabajo.

De acuerdo con sus estructuras se clasifican en:

MONOSACARIDOS:

Los monosacáridos o azúcares simples son los glúcidos más sencillos, que no se hidrolizan, es decir, que no se descomponen para dar otros compuestos, conteniendo de tres a seis átomos de carbono. Su fórmula es (CH2O)n donde n ≥ 3.

DISACÁRIDOS:

Están formados por la unión de dos monosacárido iguales o distintos. Los disacáridos más comunes son:
* Sacarosa: Formada por la unión de una glucosa y una fructosa.
* Lactosa: Formada por la unión de una glucosa y una galactosa.
* Maltosa: Formada por la unión de dos glucosas.
La formula de los disacáridos es C12H22O11. El enlace covalente entre dos monosacáridos provoca la eliminación de un átomo de hidrógeno de uno de los monosacáridos y de un grupo hidroxilo del otro monosacárido.

POLISACÁRIDOS:

Los polisacáridos son biomoléculas formadas por la unión de una gran cantidad de monosacáridos. Se encuadran entre los glúcidos, y cumplen funciones diversas, sobre todo de reserva energética y estructural.
Homopolisacáridos. Son polisacáridos que son polímeros de un solo monosacárido.Heteropolisacárido. Son los que tienen más de una clase de monosacáridos
Importancia médica
Celulosa. La celulosa ocupa el 50% de carbono orgánico en toda la biosfera, la madera tiene 50% celulosa y el algodón es casi celulosa pura. El un polisacárido d-glucosa unión beta 1-4. Es no digerible, fuente importante de volumen en la dieta y previene el estreñimiento.
Almidón. Polisacárido de reserva de vegetales. Se encuentra en granos como tubérculo de la papa, leguminoso, cereal y vegetal. Es alfa amilosa 20% y amilopectina 80%. 200u de glucosa alfa1-4Sus gránulos son insolubles al agua fría pero al calentarse absorben agua y se hinchan.
Glucógeno. Es el almidón animal se encuentra en hígado y musculo como almacenamiento de glucosa, el glucógeno de alimentos es hidrolizado por almidón es una molécula esférica.
Quitina. Forma el exoesqueleto de insectos y de crustáceos. Homopolisacáridos N-acetil-D-glucosamina beta 1-4 y es insoluble al agua.
Dextrano- homopolisacárido de glucosa unión alfa 1-6 sustitución de la albumina del plasma en virtud de presentar presión osmótica similar o expansor del plasma.
Heparina y Acido Hialuronico.

La heparina es un anticoagulante usado en varios campos de la medicina. Es una cadena de polisacáridos con peso molecular entre 4 y 40 kDa. Biológicamente actúa como cofactor de la antitrombina III, que es el inhibidor natural de la trombina.El ácido hialurónico (AH) es un polisacárido del tipo de glucosaminoglucanos con enlaces ß, que presenta función estructural, como los sulfatos de condroitina. De textura viscosa, existe en la sinovia, humor vítreo y tejido conjuntivo colágeno de numerosos organismos y es una importante glucoproteína en la homeostasis articular.En seres humanos destaca su concentración en las articulaciones, los cartílagos y la piel.

OLIGOSACÁRIDOS:

Son polímeros formados a base de monosacáridos nidos por enlaces O-glicosídicos, con un número de unidades monoméricas entre 3 y 10.Existe una gran diversidad de oligosacáridos, pues puede variar el número, las ramificaciones, el tipo de monosacáridos que se unen y la forma de enlazarse de los monosacáridos para formar una cadena de polisacáridos, se ha establecido arbitrariamente un límite de 20 unidades para definir los oligosacáridos ya que por encima de este valor se habla de polisacáridos.
Son sólidos cristalinos, de color blanco, sabor dulce y soluble en agua. La mayoría de ellos conserva el poder reductor de los monosacáridos. Este poder reductor reside en los átomos de carbono carboxílicos y se pierde cuando éstos participan en un enlace glucosídico.
Oigosacáridos de importancia médica.
La maltosa y la isomaltosa son dos de los productos de la hidrólisis incompleta del almidón y del glucógeno durante la digestión. La celobiosa, que no se encuentra libre en la naturaleza, se obtiene por hidrólisis de la celulosa. La lactosa se encuentra exclusivamente en la leche de los mamíferos. La trehalosa es el constituyente principal del fluido circulante (hemolinfa) de los insectos. La sacarosa (azúcar de mesa) es un disacárido de especial importancia; se encuentra exclusivamente en el mundo vegetal y es uno de los productos directos de la fotosíntesis que estos realizan, constituyendo la principal forma de transporte de azúcares desde las hojas hacia otras partes de la planta.

Grupo Sanguíneo.

La agrupación de ciertas características de la sangre se trata de tener presente o ausente en la membrana de los glóbulos rojos ciertas moléculas llamadas antígenos.Un antígeno es una sustancia que desencadena la formación de anticuerpos y estos pueden llegar a causar una respuesta inmune. Usualmente los anticuerpos (antígenos) están formados por proteínas o polisacáridos, esto incluye bacterias, virus y otros microorganismos.Las personas del grupo A poseen el antígeno A, las del grupo B poseen el antígeno B, las del grupo AB poseen el antígeno AB y las del grupo O no poseen ninguno.

Hexocinasas

Enzima que puede fosforilar a otras hexosas. Está presente en todas las células Es inhibida por la GLUCOSA-6-FOSFATO que es el producto de la reacción que cataliza.,La hexocinasa cambia su conformación al unirse a las hexosas. Este cambio se produce gracias a que la enzima tiene dos dominios unidos por medio de otro más que actúa como una bisagra. La enzima en su conformación abierta permite que la hexosa se acomode en su sitio activo; cuando esto ha sucedido, la enzima adquiere su conformación cerrada en la cual se desplaza a las moléculas de agua y disminuye la energía de solvatación, necesaria para que se lleve a cabo la reacción de fosforilación.

Glucocinasa

La glucocinasa es más abundante en el hígado. Tiene una Km de 10 mM que es más alta que las concentraciones fisiológicas de glucosa. Esto permite que en condiciones de hiperglicemia, después de alimentarse, cuando hay muchas hexosas en el torrente sanguíneo, simultáneamente funcionen ambas enzimas, lo cual favorece la rápida entrada de glucosa a las células. La glucocinasa es inhibida por la FRUCTOSA-6-FOSFATO en vez de por GLUCOSA-6-FOSFATO como en el caso de la hexocinasa.La reacción que catalizan ambas enzimas (glucocinasa y hexocinasa), es irreversible en condiciones intracelulares y tiene un cambio en energía libre de 1.6 kJ/mol.

Galactocinasa

Enzima que cataliza reversiblemente la formación de galactosa 1-fosfato y ADP a partir de ATP y D-galactosa. La galactosamina también puede actuar como aceptor.Galactosemia
Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa; Deficiencia de galactocinasa; Deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasaEs la incapacidad del organismo para utilizar (metabolizar) el azúcar simple galactosa, ocasionando la acumulación de galactosa 1-fosfato en el cuerpo, lo cual causa daño al hígado, al sistema nervioso central y a otros sistemas del organismo.La galactosemia es una enfermedad enzimática hereditaria, transmitida como un rasgo autosómico recesivo y cuya ocurrencia es aproximadamente de 1 por cada 60.000 nacimientos entre personas de raza blanca, mientras que la tasa es diferente para otros grupos.Existen 3 formas de la enfermedad: deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa (galactosemia clásica, la forma más común y la más grave), deficiencia de galactosa cinasa y deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa.Las personas con galactosemia son incapaces de descomponer completamente el azúcar simple galactosa, que compone la mitad de la lactosa, el azúcar que se encuentra en la leche. La lactosa es un disacárido debido a que está compuesto de dos azúcares, galactosa y glucosa, enlazados.






Si a un bebé con galactosemia se le da leche, los derivados de la galactosa se acumulan en el sistema del bebé, causando daño al hígado, al cerebro, a los riñones y a los ojos. Los individuos con galactosemia no pueden tolerar ninguna forma de leche (ni humana ni animal) y deben vigilar cuidadosamente la ingesta de otros alimentos que contengan galactosa. La exposición a los productos lácteos puede ocasionar daño hepático, retardo mental, formación de cataratas e insuficiencia renal.Después de tomar leche durante algunos días, un neonato con galactosemia se rehusará a comer y desarrollará ictericia, vómitos, letargo, irritabilidad y convulsiones. Asimismo, se presentará agrandamiento del hígado y el azúcar puede estar bajo. La alimentación continua con productos lácteos lleva a que se presente cirrosis hepática, formación de cataratas en el ojo (que puede ocasionar ceguera parcial) y retardo

Fructocinasa e Intolerancia a la Fructosa

Es un trastorno del metabolismo en el cual una persona carece de la proteína necesaria para descomponer la fructosa, un azúcar de las frutas que se presenta en forma natural en el cuerpo. La fructosa artificial se utiliza como edulcorante en muchos alimentos, incluyendo los alimentos y bebidas para bebés.Esta afección ocurre cuando el cuerpo carece de una sustancia llamada aldolasa B, la cual se necesita para descomponer la fructosa.Si una persona sin esta sustancia come fructosa y sacarosa (azúcar de la caña o de la remolacha o azúcar común), se presentan cambios químicos complejos en su cuerpo. El cuerpo no puede convertir su material de almacenamiento de energía, el glucógeno, en glucosa y, como resultado, el azúcar en la sangre disminuye y se acumulan sustancias peligrosas en el hígado.SíntomasLos síntomas se pueden observar después de que un bebé comienza a comer alimentos sólidos o leche maternizada.Los primeros síntomas de la intolerancia a la fructosa son similares a los de la galactosemia, mientras que los síntomas posteriores se relacionan más con la enfermedad hepática.Los síntomas pueden abarcar:Convulsiones, sueño excesivo, irritabilidad, ictericia neonatal que aunmenta o se prolonga, alimentación deficiente en la lactancia, problemas después de comer frutas y alimentos que contengan fructosa/sacarosa y vomitos.El examen físico también puede mostrar:Ojos y piel amarillos, hepatoesplenomegalia, el azúcar en la sangre estará bajo, especialmente después de recibir fructosa o sacarosa. Los niveles de ácido úrico estarán altos.
TratamientoLa eliminación total de la fructosa y la sacarosa de la dieta es un tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes. Las complicaciones individuales se tratan en la forma apropiada; por ejemplo, algunos pacientes pueden tomar medicamentos para disminuir el nivel de ácido úrico en su sangre y reducir así el riesgo de que se presente gota.

ReGuLaCiOn De La GlUcEMia

Regulación de la Glucemia.

En el momento que los azucares pasan al torrente sanguíneo, los receptores específicos captan ese aumento de concentración, y la respuesta inmediata es la liberación de insulina. La glucosa entonces sale de la sangre y entra en las células, con lo cual la glucemia retorna a la normalidad.
Hormonas pancreáticas.El páncreas endocrino (islotes de Langerhans) elabora dos hormonas que influyen en el metabolismo de la glucosa (azúcar), según las necesidades del cuerpo.Una de ellas es la insulina -hormona producida por células beta de los islotes-, que disminuye el nivel de glucosa en la sangre. Y la otra es el glucagón -hormona producida por células alfa-, que aumenta los niveles de azúcar, extrayendo desde el hígado todas las reservas de glucosa que se van al flujo sanguíneo. La somatostatina -otra hormona del páncreasproducida por células delta- interviene indirectamente en la regulación de la glucosa, disminuyendo la secreción de insulina y glucagón.

Insulina

Una concentración elevada de glucosa en sangre produce la secreción de la insulina: la glucosa se transporta a las células corporales.La absorción de la glucosa por el hígado, el riñón y las células del cerebro se realiza por difusión y no necesita insulina.

Glucagon

Los efectos del glucagón son opuestos a los de la insulina.

Hormonas del crecimiento.

La hormona del crecimiento es un péptido de una sola cadena de aminoácidos, secretado por la hipófisis anterior o adenohipófisis en respuesta a la producción del factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF) en el hipotálamo. La producción de GH es controlada casi exclusivamente por el sistema nervioso central: se produce en distintos impulsos de forma que más de la mitad de la cantidad total liberada diariamente pasa a la sangre durante el sueño. La somatostatina, hormona reguladora de la hipófisis anterior producida en el hipotálamo, inhibe la secreción de GH. La deficiencia de GH produce enanismo y su exceso gigantismo o acromegalia.
La GH estimula la síntesis proteica en todas las células, aumenta la movilización de grasa y la utilización de los ácidos grasos para obtener energía y disminuye la utilización de los carbohidratos. Su acción sobre el crecimiento depende de la presencia de tiroxina, insulina y carbohidratos. Las somatomedinas, proteínas producidas principalmente en el hígado, ejercen una función muy importante en el crecimiento esquelético inducido por la GH, pero la hormona no puede producir la elongación de los huesos largos una vez se han cerrado las epífisis, por lo que la estatura no aumenta tras la pubertad. La GH acelera el transporte de aminoácidos específicos hacia el interior de las células, estimula la síntesis de ARN mensajero y ARN ribosómico, influye sobre la actividad de diferentes enzimas, aumenta el almacenamiento de fósforo y potasio y promueve una moderada retención de sodio.

Anemia hemolítica no esferocitica.

Vía de las pentosas fosfato II.


Anemia hemolítica no esferocitica.

Anemia hemolítica no esferocítica hereditaria es un término usado para describir un grupo de enfermedades genéticas raras de la sangre, caracterizadas porque los eritrocitos o hematíes (células rojas de sangre) no se forman de un modo normal por lo que son defectuosos y adoptan una forma de esfera por lo que se llaman esferocitos. Estas enfermedades se piensa que se deben a defectos en las membranas de los eritrocitos, a una alteración en el metabolismo de la porfirina (un producto químico contenido en la hemoglobina), y al déficit de ciertas enzimas tales como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) o la piruvato kinasa. Hay aproximadamente 16 alteraciones enzimáticas de los eritrocitos que pueden causar anemia hemolítica no esferocítica hereditaria. El déficit de G6PD es la alteración enzimática más frecuente en los seres humanos. Existen unas 300 variedades de alteraciones enzimáticas que se han clasificado en 5 grupos principales según el grado de anemia y hemólisis (destrucción prematura de los hematíes). Generalmente los enfermos con anemia hemolítica no esferocítica hereditaria por déficit de G6PD pueden presentar una variante poco frecuente de esta enfermedad, caracterizada por una actividad enzimática disminuida o anormal, con estabilidad reducida frente al calor

Papel del gluation en los Eritrocitos.

Los eritrocitos utilizan las reacciones de la PPP para generar cantidades grandes de NADPH para utilizarse en la reducción del glutatión
El estrés oxidativo dentro de las células es controlado principalmente por acción del péptido, glutatión, GSH. Ver los productos especializados de los aminoácidos para la síntesis de GSH. El GSH es un tripéptido integrado por el γ-glutamato, la cisteína y la glicina. Las cadenas laterales sulfidrilo de los residuos de la cisteína de dos moléculas del glutatión forman un enlace disulfuro (GSSG) durante el curso de ser oxidados en reacciones con varios óxidos y peróxidos en las células. La reducción de GSSG a dos moles de GSH es la función de la reductasa del glutatión, una enzima que requiera la oxidación conjunta de NADPH.
El tiol de la cisteína del GSH desempeña el papel en la reducción de los tioles oxidados en otras proteínas. La oxidación de 2 tioles de la cisteína forma un enlace de disulfuro. Aunque este enlace desempeñe un papel muy importante en la estructura y la función de las proteínas, la introducción inadecuada de uniones disulfuro puede ser perjudicial. El glutatión puede reducir disulfuros de forma no Enzimática. El estrés oxidativo también genera peróxidos que a su vez se pueden ser reducidos por el glutatión para generar el agua y un alcohol, o 2 aguas si el peróxido fuera peróxido de hidrógenoLa regeneración de glutatión reducido se realiza por la enzima, reductasa de glutatión. Esta enzima requiere el cofactor NADPH al funcionar en la dirección de la reducción del glutatión que es la dirección termodinámicamente favorable de la reacción.Debe estar claro que cualquier disminución en el nivel de NADPH puede tener un efecto profundo sobre una capacidad de las células de ocuparse del estrés oxidativo. Ninguna otra célula como el eritrocito esta expuesta a grandes condiciones oxidantes. Después de todos es el portador del oxígeno del cuerpo.

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Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus (DM) o diabetes sacarina es un síndrome orgánico multisistémico crónico que se caracteriza por un aumento de los niveles de glucosa en la sangre (conocido médicamente como hiperglucemia) resultado de concentraciones bajas de la hormona insulina o por su inadecuado uso por parte del cuerpo, que conducirá posteriormente a alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas. La poliuria (producción excesiva de orina), la polidipsia (incremento de la sed), la pérdida de peso, algunas veces polifagia (aumento anormal de la necesidad de comer) y la visión borrosa son los síntomas cardinales de este padecimiento.

Diabetes mellitus tipo 1:

Este tipo de diabetes corresponde a la llamada antiguamente Diabetes Insulino dependiente o Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta mayormente en individuos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier etapa de la vida, y se caracteriza por la nula producción de insulina debida a la destrucción autoinmune de las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas mediadas por las células T. Se suele diagnosticar antes de los 30 años de edad, y afecta a cerca de 4.9 millones de personas en todo el mundo, de las que 1,27 millones son europeos, lo que arroja una prevalencia del 0,19 por ciento de la población total, aunque la prevalencia más alta, de 0,25 por ciento, se encuentra en América del Norte, variaciones que reflejan la distinta susceptibilidad genética entre poblaciones.

Diabetes mellitus tipo 2:

Se caracteriza por un complejo mecanismo fisiopatológico, cuyo rasgo principal es el déficit relativo de producción de insulina y una deficiente utilización periférica por los tejidos de glucosa (resistencia a la insulina), esto quiere decir que los receptores de las células que se encargan de facilitar la entrada de la insulina a la propia célula están dañados. Se desarrolla a menudo en etapas adultas de la vida, y es muy frecuente la asociación con la obesidad; anteriormente llamada diabetes del adulto o diabetes relacionada con la obesidad. Varios fármacos y otras causas pueden, sin embargo, causar este tipo de diabetes. Es muy frecuente la diabetes tipo 2 asociada a la toma prolongada de corticoides, frecuentemente asociada a la hemocromatosis no tratada. Insulinorresitencia. La diabetes tipo 2 influye un 80%-90% de todos los pacientes diabéticos.

Diabetes mellitus gestacional

La también llamada diabetes del embarazo aparece durante la gestación en un porcentaje de 1% a 14% de las pacientes, y casi siempre debuta entre las semanas 24 y 28 del embarazo. En ocasiones puede persistir después del parto y se asocia a incremento de trastornos en la madre (hipertensión o presión arterial elevada, infecciones vaginales y en vías urinarias, parto prematuro y cesárea) y daños graves al bebé (muerte fetal o macrosomía, esto es, crecimiento exagerado del producto debido a que está expuesto a mayor cantidad de glucosa que la habitual —esto se debe a que estimula su páncreas y segrega abundante insulina que contribuye a incrementar su desarrollo—, lo que puede generarle lesiones al momento de pasar por el canal de parto).El embarazo constituye un esfuerzo metabólico en el cuerpo de la madre, ya que el bebé utiliza sus órganos para obtener alimento (energía), oxígeno y eliminar sus desechos. Por esta razón, la mujer que se embaraza tiene mayor posibilidad de presentar una deficiencia de la hormona que permite que el azúcar o glucosa sea empleada por las célula (insulina), haciendo que se presente este problema.

produccion de acetil Co.A

Producción de Acetil CoA.


Acetil CoA como molécula central del metabolismo.
Producción de Acetil CoaLa piruvato desidrogenasa (PDH) cataliza la descarboxilación oxidativa, irreversible, del piruvato a astil CoA en la matriz mitocondrial.El Acetil CoA también puede producirse por la degradación de ácidos grasos, cuerpos cetónicos o aminoácidos.



Transporte de acetil CoA desde la mitocondria al citosol.




La misma vía que produce NADPH para la síntesis de ácidos grasos, es decir, el ciclo del piruvato-malato, también transporta acetil CoA desde la mitocondria hasta el citosol celular. La parte del ciclo que transporta acetil CoA se llama la lanzadera del citrato. El acetil coA se produce en la mitocondria, pero la síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citosol. La porción CoA de la molécula no puede cruzar la membrana mitocondrial. Sin embargo, mediante la condensación con oxalacetato para formar citrato, el grupo acetilo puede ser transportado a su través mediante el transportador tricarboxilato. En el citosol, el citrato es escindido por la citrato-liasa para liberar oxalacetato para reciclaje y acetil CoA para la síntesis de ácidos grasos.
Acetil Coa como molécula abastecedora de carbonos al ciclo de Krebs.
El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse del enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona el enzima.

Ciclo de Krebs.

Ciclo de Krebs.

Sucesión de reacciones químicas que ocurren dentro de la célula, mediante las cuales se realiza la descomposición final de las moléculas de los alimentos y en las que se producen dióxido de carbono, agua y energía
Sustratos, enximas y coenzimas que intervienen.
Piruvato, Acetil CoA, Citrato, Isocitrato, Alfa-cetoglutarato, Succinil, Succinato, Fumarato, Malato y Oxalacetato.
Piruvato deshidrogenasa, Aconitasa, Citrato sintasa, Isocitrato deshidogenasa, alfa-Cetoglutarato deshidrogenasa, succinil CoA sintetasa, succinato deshidrogenasa, fumarasa, malato deshidrogenasa.

Visión simplificada y rendimiento del proceso.

El paso previo es la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2.El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.A través de una serie de reacciones el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2.Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2; total 36 ATP.

Naturalea afibólica
Normalmente uno piensa de una ruta metabólica que o bien es anabólica o catabólica. El ciclo de los ácidos tricarboxílicos es una ruta catabólica, pero sin embargo, varios de sus intermediarios son moléculas iniciales de una serie de rutas biosintéticas (anabólicas). Estas rutas precisan de energía y por lo tanto el ciclo de los ácidos tricarboxílicos debe de funcionar para proporcionar esa energía. Las diferentes rutas que utilizan intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos son:1. La biosíntesis de la glucosa o gluconeogénesis. Tiene lugar en el citosol y precisa de OAA. Estew pasa la membrana en forma de malato (el OAA no pasa la membrana, necesita una interconversión).2. La biosíntesis de lípidos, incluyendo la síntesis de ácidos grasos y la síntesis del colesterol. Ocurre en el citosol y necesita de acetil-CoA. El acetil-CoA que se forma en la mitocondria no pasa la membrana y el acetil-CoA del citosol se origina a partir del citrato, que pasa la membrana mediante un co-transporte con malato.3. La biosíntesis de algunos aminoácidos. El a-CG y el OAA se utilizan para la síntesis de glutamato y aspartato.4. La biosíntesis de porfirinas, que utiliza succinil-CoA.Las reacciones que dan lugar a intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos son denominadas reacciones anapleróticas (reacciones de rellenado), siendo la principal la reacción catalizada por la piruvato carboxilasa (hígado, riñones; mitocondrias de células animales pero no en plantas), que produce OAA (enzima tetrámerica con biotina y Mg2+ en cada subunidad)Piruvato + CO2 + ATP + H2O « oxalacetato + ADP + PiEsta enzima siente la necesidad de intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (se activa por el acetil-CoA). La PEP carboxilasa produce OAA a partir del PEP y HCO3 - (levaduras, bacterias y plantas, pero no en animales) y la PEP carboxiquinasa produce OAA y GTP a partir de PEP, CO2 y GDP (corazón, músculo esquelético) y el enzima málico, que produce malato y NAD(P)+ a partir de Pyr, HCO3- y NAD(P)H . Otras rutas degradativas que generan intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos son la oxidación de ácidos grasos impares (succinil-CoA), la rotura de los aminoácidos Ile, Met y Val (succinil-CoA) y la transaminación y desaminación de los aminoácidos (OAA y aCG).Reacciones anapleróticas (si hay síntesis neta de intremediarios del TCA)Piruvato carboxilasa º piruvato + ATP + HCO3- ® OAA + ADP + Pi + H+Glutamato deshidrogenasa º glutamato + NAD(P)+ ® aCG + NAD(P)H + H+ +NH4+Reacciones no anapleróticas (no hay síntesis neta de intremediarios del TCA)Glutamato-oxaloacetato transaminasa º aCG + Asp « Glu + OAARegulación del ciclo.

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa, por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos. También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado. El mecanismo de esta inhibición es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
En esta pagina se explica el ciclo de krebs de una manera muy didáctica se los recomiendo.* http://150.185.75.79:8080/CicloKrebs/regulacion.html

fOsFoRiLaCiOn OxIdAtIv@

Fosforilación Oxidativa.

La fosforilación oxidativa es la transferencia de electrones de los equivalentes reducidos NADH y FADH, obtenidos en la glucólisis y en el ciclo de Krebs hasta el oxígeno molecular, acoplado con la síntesis de ATP. Este proceso metabólico está formado por un conjunto de enzimas complejas, ubicadas en la membrana interna de las mitocondrias, que catalizan varias reacciones de óxido-reducción, donde el oxígeno es el aceptor final de electrones y donde se forma finalmente agua.La fosforilación oxidativa es un proceso bioquímico que ocurre en las células. Es el proceso metabólico final (catabolismo) de la respiración celular, tras la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico. De una molécula de glucosa se obtienen 38 moléculas de ATP mediante la fosforilación oxidativa.Dentro de las células, la fosforilación oxidativa se produce en las membranas biológicas. En procariotas es la membrana plasmática y en eucariotas es la membrana interna de las dos de que consta la mitocondrial. El NADH y FADH2, moléculas donadores de electrones que "fueron cargadas" durante el ciclo del ácido cítrico, se utilizan en un mecanismo intrincado (que implica a numerosas enzimas como la NADH-Q reductasa, la citocromo c oxidasa y la citocromo reductasa), gracias a la bomba H+ que moviliza los protones contra un gradiante de membrana.La teoría quimiosmotica establece que ambos procesos -(F.O y CTe-) están acoplados energéticamente. Por Ej, la Oligomicina se une a la Fracción Fo de la Atpasa e inhibe la síntesis de ATP, por lo tanto detendrá también a la cadena de transporte de electrones. Por lo tanto disminuirá el consumo de O2. Hay sustancias que actuan como desacoplantes de estos dos procesos, para que puedan actuar de manera individual. Por ejemplo siguiendo con el caso anterior, si ahora se agregara 2,4-dinitrofenol, que es un ácido débil que actúa como desacoplante, el consumo de O2 se reestablecería, ya que tenderá a liberar la cadena de transporte de electrones, aunque la oligomicina continue bloqueando la producción de ATP. La fracción Fo está formada por proteinas transmembrana en la membrana mitocondrial interna (MMI), y es básicamente un poro que permite el paso de H+. La fracción F1 se encuentra del lado interno de la MMI y es la encargada de utilizar la disipación del gradiente electroquímico para fosforilar ADP + Pi y liberar ATP.Los nucleótidos entran y salen de la mitocondria a través de transportadores específicos.Un gran complejo proteico llamado ATP-sintasa situado en la membrana mitocondrial interna (MMI), permite a los protones pasar a través en ambas direcciones; genera el ATP cuando el protón se mueve a favor de gradiente. Debido a que los protones se han bombeado al espacio intermembranoso de la mitocondria en contra de gradiente, ahora pueden fluir nuevamente dentro de la matriz mitocondrial y mediante la vía ATP-sintasa, se genera ATP en el proceso. La reacción es:ADP3- + H+ + Pi ↔ ATP4- + H2OCada molécula de NADH contribuye suficientemente a generar la fuerza motriz de un protón que produzca 2,5 moléculas de ATP. Cada molécula de FADH2 produce 1,5 moléculas de ATP.[1] Todas juntas, las 10 moléculas de NADH y las 2 FADH2 provenientes de la oxidación de la glucosa (glucólisis, descarboxilación oxidativa de piruvato en acetil-CoA y ciclo de Krebs) a formar 28 de las 36 moléculas totales de ATP transportadoras de energía. Hay que decir que estos valores de moléculas de ATP son máximos. En realidad cada molécula de NADH contribuye a formar entre 2 y 3 moléculas de ATP, mientras que cada FADH2 contribuye a un máximo de 2 moléculas de ATP.

via de las pentosas fosfato

Ruta de degradación con función de biosíntesis: proporciona NADPH y ribosa-5-fosfato para reaccionesde biosíntesis, pero también puede degradar glucosa, o pentosas de los nucleótidos procedentes de la hidrólisisde los ácidos nucleicos de la dieta, hasta CO2 y agua. Tiene dos fases:La fase oxidativa genera por cada molécula de glucosa; 2 moléculas de NADPH, 1molécula deribulosa-5-fosfato y una molécula de CO2. Consta de tres reacciones:

Reacción 1. Oxidación de la glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)

Reacción 2. Hidrólisis de la lactona a fosfogluconato (lactonasa).

Reacción 3. Descarboxilación oxidativa a ribulosa-5-fosfato (6-fosfogluconato deshidrogenasa).

La oxidación del grupo hidroxilo origina un β-cetoácido que se descarboxila con facilidadLa fase no oxidativa convierte 3 azúcares fosfato de 5 carbonos en 2 azúcares fosfato de 6 carbonos y 1 azúcarfosfato de 3 carbonos
Isomerización y epimerización de la ribulosa 5-fosfatoLas reacciones de la ribulosa 5-fosfato isomerasa y epimerasa tienenlugar con intervención deintermediarios enediol. En la reacciónde la isomerasa, una base situada en elenzima elimina un protón de C1 deRu5P a fin de formar un 1,2-enediolatoy después adiciona un protón a C2 paraformar R5P. En la reacción de laepimerasa, una base situada en elenzima elimina un protón en C3 paraformar un 2,3-enediolato. Acontinuación se añade un protón almismo átomo de carbono pero coninversión de la configuración pararendir Xu5P3Diagrama esquemático simplificado que muestra laruta de seis pentosas (5C) a cinco hexosas (6C).Balance global3 glucosa 6-P + 6 NADP+ + 3 H2O → 2 fructosa 6-P + gliceraldehído 3-P + 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2Esquema de las reacciones no oxidativas de la ruta de las pentosas fosfato. Estas reacciones conviertenpentosas fosfato de nuevo en hexosas fosfato, permitiendo que continúen las reacciones de oxidación.Los enzimas transaldolasa y transcetolasa son específicos de esta ruta; los otros enzimas tambiénactúan en las rutas glucolítica o gluconeogénica. Cada reacción es reversible; las flechasunidireccionales sólo se utilizan para clarificar la dirección durante la oxidación constante de laglucosa 6-P.4La rotura de un enlace carbono-carbono deja amenudo un par de electrones libre o carbanión en unode los productos y la fuerte tendencia del carbanión aformar un nuevo enlace da lugar generalmente a unintermedio inestable. El anillo de tiazolio de la TPPestabiliza el intermedio carbanión al proporcionar unaestructura electrofílica (deficiente en electrones) en laque los electrones del carbanión pueden deslocalizarsepor resonancia. A las estructuras con estaspropiedades se las llama frecuentemente “sumiderosde electrones”La transcetolasa utiliza como coenzima al pirofosfatode tiamina con objeto de estabilizar el carbaniónformado en la ruptura del enlace C2-C3 de la Xu5P.La reacción ocurre con los siguientes pasos:1) Ataque nucleofílico del radical TPP al carbonocarbonilito y posterior protonación.2) desprotonación de C3 y rotura del enlace C2-C3,que da como productos G3P y el enzima unido a 2-(1,2-dihdroxietil)-TPP, que es un carbaniónestabilizado por resonancia.3) El carbanión C2 ataca al carbono aldehído de laR5P formando un aducto S7P-TPP.4) Se elimina TPP con producción de S7P.5El centro activo de la aldolasa (clase I), esta formadopor un residuo de lisina para formar una base deSchiff con el carbono carbonilo, un residuo de cisteinaque acepta un protón del grupo hidroxilo en el C4, quelo devuelve a un residuo de histidina tras la rupturaentre C3 y C4Mecanismo de reacción1) El grupo ε-amino del resto de Lys forma unabase de Schiff con el grupo carbonilo de 7SP.2) Se forma un carbanión en C3 que es una base deSchiff estabilizada, en la ruptura aldólica entre C3y C4 que elimina E4P.3) El carbanión estabilizado por resonancia unidoal enzima se adiciona al átomo de C carbonilico deGAP formando F6P ligado al enzima a través deuna base de Schiff.4) La base de Schiff se hidroliza regenerando elenzima activo y se libera F6P.

enfermedad de andersen

Nombre de la enfermedad y sinónimos
La enfermedad de Andersen es una enfermedad metabólica rara hereditaria, autosómica recesiva infrecuente. También se denomina enfermedad por déficit de enzima ramificante, amilopectinosis o Enfermedad por depósito de glucógeno de tipo IV.
Causas - Etiología
Esta enfermedad esta causada por el déficit de actividad de una enzima del metabolismo del glucógeno, lo que ocasiona una acumulación de glucógeno. Se puede diagnosticar prenatalmente determinando el nivel de actividad de la enzima dentro de la célula del líquido amniótico.
Datos relevantes

La clínica se caracteriza por presentar cirrosis hepática progresiva que comienza a manifestarse en los primeros 18 meses de vida con hepatoesplenomegalia y retraso del desarrollo. La cirrosis sigue un curso progresivo originando hipertensión portal, ascitis, varices esofágicas e insuficiencia hepática. Existe una forma neuromuscular de la enfermedad por deposito de glucógeno tipo IV, estos niños presentar hipotonia grave y afectación neuronal. El diagnóstico definitivo requiere la determinación de la actividad de la enzima. Los pacientes tienen un mal pronóstico, y suelen fallecer a partir de los 5 años.
Especialidad médica que la trata
Endocrinólogos, Pediatras e Internistas.

enfermedad de pompe

Enfermedad genética discapacitante que afecta el sistema muscular
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Es una enfermedad rara y genética de las llamadas enfermedades lisosomales que afecta a niños y adultos, ocasionando debilidad muscular progresiva y dificultades respiratorias.
La calidad de vida de los pacientes afectados por la Enfermedad de Pompe se ve muy limitada ya que en ocasiones son personas que no pueden ser productivas pues los síntomas de la enfermedad no les permiten realizar una vida normal, generalmente son pacientes que requieren cuidados y atención de tiempo completo.
Se estima que existen entre 3 mil y 5 mil personas en el mundo con la enfermedad de Pompe.
La gravedad puede variar ampliamente dependiendo de la edad de inicio y de lo afectado que se encuentren los músculos y órganos.
Cuando se nace con esta enfermedad, se hereda la deficiencia de una enzima conocida como alfa-glucosidasa ácida (GAA). Las enzimas, son moléculas de proteína y existen dentro de las células, una de sus funciones es la de facilita las reacciones bioquímicas en el cuerpo.
La enzima GAA se localiza en unas vesículas de la célula llamadas lisosomas y ayudan en la descomposición del glucógeno, que es una molécula compleja formada por unidades de azúcares. En la enfermedad de Pompe la actividad de GAA es muy baja o inexistente, lo que ocasiona que el glucógeno lisosómico no sea degradado eficientemente y se acumule de forma excesiva.
Por lo general, el corazón, el hígado y la lengua se agrandan con esta enfermedad, debido a la acumulación severa de glucógeno en sus tejidos.
En la variante infantil, los niños y niñas afectados, por lo general no alcanzan ciertas metas de desarrollo como sentarse solos, gatear o caminar aunque su desarrollo mental no se afecta. La mayoría de ellos necesitará eventualmente de la ayuda de ventilación mecánica para poder respirar.
Por el daño progresivo al corazón y los músculos respiratorios, la mayoría de los niños afectados, por lo general mueren de fallos cardio-respiratorios, durante el primer año de vida.
En la Variante juvenil o tardía adulta, la enfermedad de Pompe se puede presentar con una gran diversidad de síntomas. En muchos casos las primeras manifestaciones pueden ser la dificultad para caminar o subir escaleras debido a la debilidad muscular progresiva que afecta principalmente el tronco y las extremidades inferiores.
El diagnóstico de la enfermedad es muy importante, ya que los síntomas de esta variante de la enfermedad de Pompe, pueden parecerse a los de varios tipos de distrofias musculares, como son: Atrofia Muscular Espinal, Enfermedad de Danon, Miocardiopatía Hipertrófica Idiopática, Distrofia Muscular de Duchenne, Distrofia Muscular de la cintura pélvica y escapular, entre otras.

cadena transportadora de electrones

1 Introducción
2 La Mitocondria
3 Transporte Mitocondrial
4 La Cadena Transportadora
4.1 NAD+ y NADP+
4.2 Flavoproteínas
4.3 Ubiquinona
4.4 Proteínas Ferro-sulfuradas
4.5 Citocromos
5 Complejos de la Cadena Transportadora
5.1 Complejo I
5.2 Complejo II
5.3 Complejo III
5.4 Complejo IV
6 Síntesis de ATP
6.1 ATP-Sintasa
6.1.1 EL Componente F0
6.1.2 El Componente F1
6.2 Catálisis Rotacional
//
Introducción
Luego que la glucosa u otros intermediarios metabólicos pasan a través de Glicolisis y/o el Ciclo del Krebs, tenemos que la ganancia neta de la Glicólisis es de 2 ATP, y en el ciclo de Krebs sólo obtenemos 1 ATP de ganancia. Recordemos la ecuación de oxidación total de glucosa por combustion:
, ΔGº= 2840 kJ/mol
y recordando además que un ATP entrega aproximadamente 30 kJ/mol, hemos recuperado 90 kJ/mol de un potencial energético sobre 2800 kJ/mol... entonces, la pregunta es:
¿De dónde obtenemos las cantidades de energía necesarias para sobrevivir?
Si analizamos brevemente la ecuación de combustión, sera evidente que la ecuación nos indica que los electrones pasaron directamente a O2 reduciendolo a H2O, pero esta reaccion no ocurre en forma tan directa en la naturaleza y los 12 pares de electrones que se liberaron en la oxidación de la glucosa no se transfieren directamente al oxígeno, sino que se transfieren a las coenzimas NAD+ y FAD para formar NADH y FADH2 respectivamente. De ésta manera:

Estructura de NAD

Estructura de FAD
Reducen
Enzimas
NAD+
Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenada
Complejo de la Piruvato deshidrogenasa
Isocitrato deshidrogenasa
α-cetoglutarato deshidrogenasa
Malato deshidrogenasa
FAD
Succinato deshidrogenasa
Luego de la Glicólisis y del ciclo de Krebs, los electrones pasa a la cadena transportadora de electrones, un sistema de transportadores de electrones ubicado en la membrana interna mitocondrial, que actuan secuencialmente. La cadena de transportadores puede ser descrita como un gran proceso de 3 eventos, que son:
Transferencia de los electrones del NADH y FADH2 a otras sustancias, donde finalmente se reoxidan a NAD+ y FAD para seguir participando en mas reacciones redox.
Los electrones transferidos participarán en la oxidación-reducción secuencial de +10 centros redox en 4 complejos enzimáticos, antes de reducir el O2 a H2O.
Durante la transferencia de los electrones, los H+ liberados por las coenzimas, serán expulsados de la matriz mitocondrial al espacio intermembrana, y creando una gradiente entre ambas. Finalmente, la ΔG de ésa gradiente electroquímica conducirá la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi a través de la fosforilación oxidativa.

La Mitocondria
La mitocondria es el sitio del metabolismo oxidativo eucariótico

Estructura de la Mitocondria
Estructura de la Mitocondria
Estructura
Características
Membrana Externa
Permeable a moléculas pequeñas e iones. Posee canales de porina
Membrana Interna
Impermeable a la mayoría de moléculas pequeñas e iones, incluso H+ (permeable a O2, CO2 y H2O).
Tiene:
Cadena de transporte de electrones
ADP-ATP translocasa
ATP-sintasa
otros transportadores
Matriz mitocondrial
Tiene:
Complejo de la Piruvato deshidrogenasa
Enzimas del Ciclo de Krebs
Enzimas de la β-oxidación
Enzimas de oxidación de Aminoácidos
ADN, ribosomas
otras enzimas
ATP, ADP, Pi, Mg2+, Ca2+, K+
otros intermediarios metabólicos solubles

Transporte Mitocondrial
Puesto que la membrana interna es practicamente impermeable a cualquier metabolito, se genera una gradiente iónica (fuerza protón-motriz) que resulta en la compartimentalización de funciones metabolicas entre el citosol y la mitocondria, por tanto, se requieren sistemas que permitan ingresar metabolitos hacia la matriz. Existen 4 formas de hacerlo, 2 formas mediante enzimas y las 2 restantes como sistemas mas complejos denominados "shuttle" o lanzaderas.
ADP-ATP translocasa
Fosfato translocasa
Shuttle malato-aspartato: Es el shuttle mas activo en las mitocondrias del hígado, corazón y pulmón. El Oxaloacetato citosólico se reduce a malato y entra a la matriz por un transportador (carrier), donde se reoxida a oxaloacetato y se transamina a Aspartato que sale de la matriz para convertirse nuevamente en oxaloacetato.

Shuttle Glicerol-fosfato: Este shuttle cede los equivalentes de reducción desde el NADH a la ubiquinona y de ella al Complejo III. La 3-fosfoglicerol-deshidrogenasa cataliza la oxidación de NADH del citosol por dihidroxiacetaona-fostafo para asi obtener NAD+, que volverá a la glicólisis. De ésta forma, los electrones del 3-fosfoglicerol resultante se llevarán a la flavoproteína-deshidrogenasa para formar FADH2, la que suministra electrones directamente a la cadena transportadora.

La Cadena Transportadora
La cadena transportadora consiste de una serie de transportadores que actúan secuencialmente y que están unidos a la membrana interna. Los transportadores son proteínas integrales de membrana con grupos prostéticos capaces de aceptar y/o donar 1 o 2 electrones.
Los transportadores realizan 3 tipos de transferencias en todo éste proceso:
Transferencia directa de electrones (asociada a metales)
Transferencia de átomo de hidrógeno → H+ + e-
Transferencia de ión hidruro → H- (H+ + 2e-)
Existen 5 tipos de moléculas transportadoras de electrones en éste proceso:
NAD+ y NADP+
Flavoproteínas
Ubiquinona
Proteínas Ferro-sulfuradas
Citocromos

NAD+ y NADP+

NAD+

NADP+
La mayor cantidad de electrones es provisto de las enzimas de tipo deshidrogenasas, presentes en las vías catabólicas, y los envían a nucleótidos de amina o flavina.
NAD+ y NADP+ son carriers electrónicos solubles que pueden acoplarse reversiblemente a las deshidrogenasas, y que son incapaces de atravesar la membrana interna mitocondrial, pero son capaces de aportar sus electrones a la cadena transportadora de manera indirecta.
El NADH lleva sus electrones al Complejo I o NADH-deshidrogenasa, y el NADPH otorga electrones a variadas reacciones anabólicas en nuestro organismo.
Reacciones catalizadas por éstas coenzimas:


Si observan atentamente las ecuaciones, verán que tanto NAD+ y NADP+ son aceptoras de grupos hidruros (H-)

Flavoproteínas

FAD

FMN
Son proteínas que poseen flavin-mononucleotidos (FMN) o Flavin-adenin-dinucleotido (FAD) unidos de forma covalente a su sitio activo. El nucleótido de flavina oxidado puede aceptar 1 o 2 electrones, como semiquinona o FMNH2/FADH2 respectivamente. La transferencia electronica ocurre, puesto que la proteína tiene un potencial de reducción mayor que el del compuesto oxidado.
Las flavoproteínas pueden actuar como intermediarios entre reacciones en las que se donan 2 electrones (como deshidrogenaciones) o 1 electrón (cómo la reducción de quinona a hidroquinona).

Ubiquinona

Ubiquinona. El isoprenoide se muestra entre corchetes
También llamada coenzima Q (CoQ o simplemente Q), la ubiquinona es una benzoquinona con una larga cadena lateral isoprenoide.
Su nombre viene del inglés UBIquitous QUINONE (Quinona ubicua u omnipresente)
Transformaciones químicas de la Ubiquinona:
Estructura
Nombre

Forma oxidada de la Ubiquinona, también conocida como CoQ. Cómo la imagen mostrada tiene 3 unidades isoprénicas, ésta ubiquinona sería de tipo Q3.
En mitocondrias humanas, la ubiquinona mas comun es la de tipo Q10

Cuando la ubiquinona acepta 1 electon o equivalente de reducción, se transforma en un radical libre llamado semiquinona (Q. o QH).
A pesar de lo que se muestra, cualquiera de los dos oxigenos unidos al anillo bencénico (en forma de grupo carbonilo) puede aceptar ése electrón.

Si la ubiquinona es reducida por 2 electrones o equivalentes de reducción, se transforma en ubiquinol (QH2), transformando sus dos grupos carbonilos en grupos hidroxilos.
La ubiquinona puede actuar como puente entre un dador de 2 electrones y un aceptor de 1 electron, además, puesto que Q es una molécula pequeña e hidrofóbica, puede difundir a través de la membrana interna mitocondrial y actuar como una lanzadera (shuttle) de equivalentes de reducción entre otros transportadores menos móviles.

Proteínas Ferro-sulfuradas
Son proteínas que contienen Fe3+ asociado con azufre (S), sea éste inorgánico o como el encontrado en las cadenas laterales de Cisteina (Cys)...
Van de formulas sencillas donde participa 1 átomo de Fe3+, hasta motivos mas complejos donde actúan mas de 4 átomos de Fe3+.
Imagen
Descripción
imagen
Centro de 1 Fe. Los enlaces a S corespondientes a Cys, no se nombran.
imagen
Centro de 2 Fe-2S
imagen
Centro de 4Fe-4S
Proteínas de Rieske: variantes de las proteínas ferro-sulfuradas, dónde el Fe3+ se agrupa a 2 residuos de Histidina, en vez de Cisteina.
En la transferencia electrónica mitocondrial, actúan al menos 8 proteínas ferro-sulfuradas.

Citocromos
Los citocromos son proteínas que presentan un cofactor Hemo (Fe3+).
Existen 3 tipos de citocromos de interés en ésta etapa: citocromo a, citocromo b y citocromo c, los que son distinguibles por sus diferencias en el espectro de absorción de luz.
Tipo de Citocromo
Imagen Grupo Hemo
λmax
Citocromo a

600 nm
Citocromo b

560nm
Citocromo c

550nm
En los citocromos a y b, los cofactores Hemo están unidos fuertemente, pero no covalentemente con la proteína, mientras que en el citocromo c, el grupo hemo se une de forma covalente con la proteína mediante residuos de Cys.
El Potencial de reducción del Fe3+, en el grupo Hemo de los citocromos, depende de la interaccion con las cadenas laterales de la proteína, por lo que es diferente para cada citocromo.
El citocromo a y b son proteina integrales de la membrana interna de la mitocondria, mientras que el citocromo c de las mitocondras es soluble, y se asocia de forma electrostática con la parte externa de la membrana interna.

Complejos de la Cadena Transportadora
Esquema de la Cadena Transportadora


Complejo I

Nombre
NADH Deshidrogenasa
NADH:ubiquinona óxido-reductasa
Masa Molar
850 kDa
Subunidades Proteicas
43
Grupos Prostéticos
FMN, centros Fe-S
Inhibidores
Amital
rotenona
Pieridicina A
Este complejo cataliza dos procesos simultáneos acoplados:
1.- Transferencia de hidruro y un protón a la ubiquinona. , ΔG = -
2.- Transferencia de 4 protones desde la matriz al espacio intermembrana (ΔG = +)
El complejo I es una bomba de protones, impulsada por la transferencia electrónica que cataliza una reacción vectorial.(mueve protones en una dirección específica desde un lugar a otro)
Reacción Global del Complejo I:
Los inhibidores del complejo actúan bloqueando el paso de electrones en los centros Fe-S.
El ubiquinol (QH2) difunde por la membrana del complejo I al complejo III, donde se exida a Q, en un proceso acompañado de la salida de electrones.

Complejo II

Nombre
Succinato Deshidrogenasa
Masa Molar
140 kDa
Subunidades Proteicas
4
Grupos Prostéticos
FAD, centros Fe-S
Inhibidores
Es la única proteína periférica de éste proceso (está adherida hacia el lado interno de la membrana interna, o sea, hacia la matriz) y forma parte del ciclo de Krebs.
Posee 4 subunidades: 2 subunidades hacia la matriz: A y B (en la imagen, de amarillo y azul respectivamente) y 2 subunidades integradas en la membrana: C y D (en la imagen, de violeta y rojo respectivamente.
Ésta enzima transpasa electrones desde el succinato a la ubiquinona (Q), a traves de 1 molécula FAD, 3 centros Fe-S y un citocromo b.
Los complejos I y II no operan en secuencia, pero logran el mismo objetivo, traspasar electrones a la ubiquinona, desde sustratos reducidos.

Complejo III

Nombre
Ubiquinona-citocromo C oxido-reductasa
Masa Molar
250 kDa
Subunidades Proteicas
11
Grupos Prostéticos
Hemos, Fe-S
Inhibidores
Antimicina A
Transfiere electrones desde QH2 (ubiquinol) a citocromo C, junto al transporte vectorial de protones (H+) desde la matriz al espacio intermembrana, por un proceso denominado Ciclo Q.
Ciclo Q: modelo de paso de electrones y protones a través del Complejo III, en 2 Ciclos. La esencia del ciclo Q es que QH2 pasa por una reoxidación bicíclica en donde QH (semiquinona) será un intermediario estable.
Reacción del primer ciclo:
En el primer ciclo, QH2 del complejo 1 se une al sitio Qo donde transfiere 1 electron a la proteína ferro*sulfurada, librerando 2 H+ al espacio intermembrana y formando QH
La proteína ferro-sulfurada reduce el cit.C1 y QH transfiere sus electrones al cit.BL, formando Q. El cit.BL reducirá el cit.BH.
El Q formado es liberado del sitio Qo, y se une al sitio Qi, dónde adquire el electrón del cit.BH, formandose QH.
Reacción del segundo ciclo
En el segundo ciclo, otra molecula de QH2 proveniente del Complejo I, pasa por el proceso anterior, luego 1 electron reduce la proteína Fe-S y el cit.C1. El otro electrón reduce secuencialmente el cit.BL y el cit.BH. Éste segundo electrón reduce el QH del primer ciclo, formando QH2. Los prorones consumidos en éste ultimo paso fueron originados de la matriz.
Reacción Global del Ciclo Q:
De ésta manera, por cada 2 moléculas de QH2 que entran al ciclo Q, se regenera 1 QH2

Complejo IV

Nombre
Citocromo Oxidasa
Masa Molar
160 kDa
Subunidades Proteicas
13
Grupos Prostéticos
Hemos, CuA, CuB
Inhibidores
CN- (cianuro) Monoxido de Carbono
Transporta electrones desde el citocromo C a O2(Oxígeno molecular) formando H2O. Los electrones transportados siguen el siguiente camino:
Citocromo C → CuA → Hemo A → HemoA3-CuB → O2
Por cada 4 electrones que pasan por el complejo, la enzima consume 4H+ de la matriz, reduciendo el O2 en H2O, y usa la energía de ésta reacción pasando un H+ al espacio intermembrana por cada electron que pasa por ella.
Reacción Global del Complejo IV:
Los intermediarios se amntienen fuertemente unidos la complejo hasta que se convierten completamente en H2O, y evitar la formación de radicales libres de oxígeno.
De ésta forma, la ecuación vectorial dada por todo el proceso de la cadena transportadora es :
La energía almacenada por éste gradiente, llamada fuerza protón-motriz, tiene 2 componentes:
Energía Química Potencial: dada por la diferencia en las concentraciones de protones a ambos lados de la membrana interna
Energía Eléctrica Potencial: originada con la separación de cargas, cuando un H+ cruza la membrana interna sin un contraión.
Síntesis de ATP

Teoría Quimiosmótica: La ΔG del transporte de electrones es conservada al bombear protones desde la matriz al espacio intermembrana para crear un gradiente electroquímico de H+ a través de la membrana interna. El potencial electroquímico de ésta gradiente se acopla a la síntesis de ATP.
Observaciones explicadas por la teoría quimiosmótica
La fosforilación oxidativa requiere una membrana interna intacta.
La membrana interna es impermeable a iones como H+, OH-, K+, Cl-, cuya difusión libre reduciría la gradiente electroquímica.
El transporte de electrones resulta en el transporte de H+ fuera de la mitocondria intacta (el espacio intermembrana es equivalente al citosol), creando una gradiente electroquímica medible a través de la membrana interna.
Los compuestos que incrementan la permeabilidad de la membrana interna a los H+ y disipan la gradiente, además, permiten que el transporte de electrones continúe, pero inhiben la síntesis de ATP, es decir, desacoplan el transporte de electrones de la fosforilación oxidativa. Al contrario, incrementando la acidez en el espacio intermembrana, la síntesis de ATP es estimulada.

ATP-Sintasa
La ATP-sintasa es una ATPasa de tipo F que contiene 2 componentes:
F0: Canal de H+ transmembrana hidrofóbico que contiene al menos 8 subunidades proteicas (la zona de azules y violetas en la imagen)
F1: Proteína periférica hidrosoluble, compuesta de 5 tipos de subunidades (la zona roja en la imagen).

EL Componente F0
Su estructura no se conoce en detalle.
Utilizando DCCD, un reactivo hidrofóbico, se bloquó el transporte de protones de F0 reaccionando con un residuo Glu (Acido Glutamico, Glutamato a ph 7) en alguna subunidad de F0. Ésta reaccion inplica que un grupo carboxilo se encuentra en un ambiente lipídico, o sea, está contenido en la membrana.
Los mamíferos contienen 6 copias de proteínas ligadas a DCCD en su F0, que se cree se asocian como un barril, formando el canal de transporte de H+ polar que contiene residuos Glu.

El Componente F1
Posee una composición proteica de tipo α3 β3 γ δ ε
El arreglo cíclico y las estructuras similares de las subunidades α y β, le otorgan a ambas, simetría rotacional.
Sin embargo, la proteína es asimétrica debido a la presencia de la subunidad γ, y además porque cada par de α y β adoptan conformaciones diferentes, cada una con una distinta afinidad por el sustrato.
La subunidad β ctliza la síntesis de ATP, aunque la subunidad α también se adhiere al ATP.
Las diferencias en la conformación de β son diferentes en los sitios de unión ATP/ADP. Ésta diferencia en la unión de nucleótidos en las 3 subunidades, son esenciales en el mecanismo del complejo.
Las conformaciones que adopta son las siguientes: β-ATP; β-ADP; β-vacía

Catálisis Rotacional
Los 3 sitios activos de F1 se alternan en la síntesis de ATP.
El mecanismo de síntesis de ATP, puede ser descrito en 3 pasos:
Translocación de H+ por F0.
Catálisis de Formación del enlace fosfoanhidrido del ATP por F1.
Acoplamiento de la disipación de la gradiente protónica con la síntesis de ATP, que requiere la interacción de F1 y F0.
De acuerdo al mecanismo propuesto por Boyer, F1 tiene 3 protómeros catalíticos interactuantes (subunidades αβ), cada uno en un estado conformacional diferente: Uno que se une al sustrato y producto débilmente, llamado Estado L (loosely); otro que se une a éstos fuértemente, llamado Estado T (tight); y otro que no se une a ellos, llamado Estado O (open).